Que nos ha dejado ASCO 2020 sobre MELANOMA

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Dr. Adrián Pablo Huñis – Miembro Emérito de la Asociación Americana de Oncología Clínica (ASCO)

Diagnóstico, anatomía patológica y biología molecular

El diagnóstico debe basarse en biopsia por escisión de espesor completo con un margen lateral pequeño.

El reporte histológico debe incluir como mínimo, información sobre lo siguiente:

  • Tipo de melanoma.
  • Daño actínico.
  • Espesor vertical máximo en milímetros.
  • Información sobre tasa de mitosis.
  • Presentación de ulceración.
  • Presencia y grado de regresión y márgenes quirúrgicos despejados.

Las pruebas para las mutaciones tratables son obligatorias en pacientes con melanoma en etapa III o etapa IV resecable o no resecable, y son muy recomendables para melanoma en etapa IIC resecado de alto riesgo, pero no para melanoma en etapa I o etapas IIA-IIB. Son obligatorias las pruebas de BRAF.

Estadificación y evaluación de riesgo

Es indispensable la exploración física con especial atención a lo siguiente:

  • Otras lesiones pigmentadas sospechosas.
  • Satélites tumorales.
  • Metástasis en tránsito.
  • Metástasis a ganglios linfáticos regionales.
  • Metástasis a distancia.

En las etapas tumorales más avanzadas se recomiendan ecografía, tomografía computarizada o tomografía por emisión de positrones para la evaluación adecuada del tumor.
Tratamiento
Para la enfermedad circunscrita se recomienda escisión local de tumores primarios, con los siguientes márgenes de seguridad:

  • Melanomasin situ: 0,5 cm.
  • Tumores ≤ 2 mm de espesor: 1 cm.
  • Tumores de > 2 mm de espesor: 2 cm.

Para la enfermedad locorregional se recomienda biopsia de ganglio linfático centinela en todos los pacientes con tumores en etapa pT1b o más avanzada, de acuerdo con la estadificación del American Joint Committee on Cancer octava edición.

No se recomienda la disección completa de ganglios linfáticos para pacientes con ganglios centinelas positivos. En el caso de metástasis aisladas a ganglios linfáticos locorregionales clínicamente detectables (macroscópicas, sin ganglio centinela) está indicada la disección completa de ganglios linfáticos; es insuficiente resecar únicamente el ganglio linfático portador de tumor.

A los pacientes con melanomas en etapa III resecados se les ha de valorar para tratamiento adyuvante (posquirúrgico).

La radioterapia posquirúrgica para el control del tumor local se puede considerar en casos de márgenes de resección inadecuados de lentigo maligno, en resecciones R1, o tras la resección de un tumor voluminoso.

La radioterapia posquirúrgica no se recomienda en el contexto posquirúrgico.

Las opciones de tratamiento preferidas son tratamiento posquirúrgico con inhibidor antimuerte programada-1 o dabrafenib/trametinib.

Para la enfermedad avanzada (etapas III y IV no resecable) se debe valorar en pacientes aptos la resección quirúrgica o la radioterapia estereotáctica de la recidiva locorregional o una sola metástasis a distancia, como una opción terapéutica, pues ofrece la posibilidad de controlar la enfermedad a largo plazo.

A pacientes con melanoma metastásico se les ha de analizar la metástasis (de preferencia) o el tumor primario para detección de la mutación BRAF V600. Las opciones de tratamiento de primera y segunda línea consisten en anticuerpos antiPD-L1 (pembrolizumab, nivolumab) con o sin ipilimumab para todos los pacientes, y la combinación de inhibidor de BRAF/inhibidor de MEK para pacientes que presentan melanoma con mutación de BRAF.

La inhibición de antiPD-L1 o un antiPD-L1 más ipilimumab son ahora el tratamiento estándar para todos los pacientes, independientemente de su expresión de BRAF, en el contexto de primera línea.

Para el melanoma con mutación de NRAS, las opciones de inmunoterapia de primera línea idénticas a las del melanoma de tipo silvestre son la primera opción, pues los inhibidores de MEK tienen eficacia limitada.

Si no se cuenta con estudios clínicos o con los nuevos fármacos aprobados, se pueden administrar fármacos citotóxicos, como dacarbazina o temozolomida, previéndose una actividad moderada.

Para el tratamiento de las metástasis cerebrales, los resultados de estudios parecen indicar que el tratamiento combinado a base de ipilimumab más nivolumab es el tratamiento de primera línea preferido, así como en pacientes asintomáticos con mutación de BRAF.

Para los pacientes con un pequeño número de metástasis asintomáticas (< 5 – 10) y tumores no voluminosos (< 3 cm), la radiocirugía estereotáctica al principio es una opción. En otros pacientes se ha de valorar primero el tratamiento sistémico, reservando la radiocirugía estereotáctica para el tratamiento de lesiones que no responden al tratamiento. En caso de que fracase el tratamiento sistémico, se podría considerar la radiocirugía estereotáctica como tratamiento de rescate si el número total de lesiones progresivas es < 5 – 10, y su tamaño máximo es < 3 cm.

Seguimiento, implicancias a largo plazo y sobrevida

A los pacientes con melanoma se les ha de indicar que eviten las quemaduras solares y la exposición prolongada sin protección a la luz solar o a la luz ultravioleta artificial, así como realizarse autoexámenes de la piel y los ganglios linfáticos periféricos con regularidad, de por vida.

Los pacientes deben tomar en cuenta que los familiares pueden tener más riesgo de melanoma.

Durante el seguimiento del melanoma se vigila clínicamente a los pacientes para detectar recaídas y reconocer tumores adicionales de la piel, sobre todo melanomas secundarios, lo más pronto posible.

No existe consenso sobre el esquema óptimo de seguimiento o la utilidad de las imágenes y los análisis de sangre para pacientes con melanoma resecado; las recomendaciones varían desde las consultas de seguimiento cada 3 meses en los primeros 3 años, y cada 6 – 12 meses a partir de entonces, hasta ningún seguimiento organizado.

A los pacientes con ganglios centinelas se les debe efectuar seguimiento con exámenes ecográficos periódicos.

El examen de proteína S100 en suero para vigilar el aumento de las concentraciones es el análisis sanguíneo más exacto para el seguimiento de pacientes con melanoma, si es que se recomienda algún análisis de sangre.

MELANOMA. ¿QUÉ NOS HA DEJADO ASCO 2020?

EORTC 1325-MG/Keynote-054 es un estudio fase 3 que aleatorizó pacientes con melanoma estadio clínico III totalmente resecados a recibir pembrolizumab a dosis fija de 200 mg cada 3 semanas por un año o placebo. En esta actualización a 3 años de seguimiento, pembrolizumab confirmó su beneficio en sobrevida libre de progresión con 63,7% (IC 95%: 59,2 – 67,7) de los pacientes vivos y sin recurrencia frente a 44,1% (IC 95%: 39,6 – 48,4) de aquellos tratados con placebo (HR: 0,56; IC 95%: 0,47 – 0,68; p < 0,001).[1]

El beneficio fue independiente del estado de PD-L1 (ligando 1 de muerte celular programada), del estadio clínico (IIIA frente a IIIB frente a IIIC) y del estado de BRAF. El sitio de recurrencia más frecuente fueron las metástasis a distancia y la incidencia de metástasis a distancia fue mayor en el grupo de placebo frente al de pembrolizumab (HR: 0,55; IC 95%: 0,44 – 0,69; p < 0,001). El análisis de sobrevida libre de metástasis a distancia se espera para finales de 2020.

Los autores del estudio COMBI-AD presentaron también una actualización de su estudio con seguimiento a 5 años.[2] Este estudio clínico fase 3 aleatorizó pacientes con melanoma estadio clínico III y mutaciones en BRAF V600E/K a recibir dabrafenib (150 mg cada 12 horas) y trametinib (2 mg cada día) o placebo por un año.

A 5 años de seguimiento, la mediana de sobrevida libre de recidiva con dabrafenib más trametinib no ha sido alcanzada (IC 95%: 47,9-no alcanzada), y la del placebo es de 16,6 (IC 95%: 12,7 – 22,1) meses (52% de pacientes vivos y sin recurrencia [IC 95%: 48% – 58%] para dabrafenib más trametinib; 36% [IC 95%: 32% – 41%] para placebo: HR: 0,51 [IC 95%: 0,42 – 0,61]).

Los resultados fueron independientes del tipo de mutación de BRAF y del estadio clínico. La sobrevida libre de metástasis a distancia a 5 años es de 65% (IC 95%: 61% – 71%) para el grupo de dabrafenib más trametinib frente a 54% (IC 95%: 49% – 60%) en el grupo de placebo (HR: 0,55; IC 95%: 0,44 – 0,70). La mediana de sobrevida libre de metástasis a distancia no ha sido alcanzada para ninguno de los grupos.

Estos estudios nos confirman la utilidad tanto de la inmunoterapia como de las terapias blanco para el tratamiento adyuvante de pacientes con melanoma estadio clínico III. Aún siguen abiertas algunas preguntas importantes como el beneficio de estos tratamientos en estadio clínico IIIA, la cual parece ser limítrofe en ambos estudios. Por otro lado, surge el cuestionamiento de cuál es la mejor terapia para pacientes con mutaciones de BRAF; esta pregunta sigue sin respuesta, y por el momento la decisión tendrá que seguir basándose en el perfil de toxicidad y la preferencia tanto del médico como del paciente.

Papel de la inmunoterapia en neoadyuvancia

Los resultados del estudio PRADO, aunque en este momento no cambian nuestra práctica clínica, nos sugieren que habrá un beneficio de la inmunoterapia en el terreno neoadyuvante.[3] Este estudio fase 2 analiza el tratamiento personalizado para pacientes con melanoma estadios clínicos IIIB y IIIC, sin metastásis en tránsito.

Previamente se habían reportado los resultados de varios estudios en este contexto de tratamiento; en especial los resultados del estudio Neo-OPACIN demostraron adecuadas tolerancia y seguridad para una combinación de ipilimumab a dosis de 1 mg/kg con nivolumab a dosis de 3 mg/kg (ipilimumab más nivolumab), con altas tasas de respuesta.

En el estudio PRADO los pacientes recibían ipilimumab más nivolumab por 2 ciclos, y resección de la adenopatía índice bajo el argumento de que la respuesta patológica en el ganglio linfático infiltrado más grande representa el estado de todo el lecho linfático en cuestión. Si posterior al tratamiento con ipilimumab más nivolumab la adenopatía índice presentaba una respuesta patológica completa o menor o igual a 10% de células tumorales viables, se daba solo vigilancia.

Si había una respuesta parcial, entre 10% y 50% de células tumorales viables, se llevaba a disección ganglionar y después a vigilancia. Si no había respuesta patológica adecuada se llevaba a disección ganglionar y a nivolumab, o dabrafenib más trametinib (en el caso de mutación en BRAF) adyuvantes.

El estudio reportó 61% de respuesta patológica completa o células tumorales viables posterior a 2 ciclos de ipilimumab más nivolumab, y 21% de respuesta patológica adecuada. La evaluación radiológica, por otro lado, reportó una tasa de respuestas objetivas (ORR) de solo 45%, por lo que se concluyó que la respuesta radiológica subestimó la evaluación patológica.

Los eventos adversos grados 3 – 4 secundarios a ipilimumab más nivolumab fueron de 22%. Hubo mayores complicaciones posquirúrgicas en los pacientes que fueron llevados a disección ganglionar, en comparación con quienes fueron llevados únicamente a disección del ganglio linfático índice (81% frente a 41%, respectivamente; p < 0,001).

Los pacientes que solo tuvieron resección de adenopatía índice además obtuvieron mejor calidad de vida que los que tuvieron resección completa. Los resultados de sobrevida libre de recidiva y sobrevida libre de metástasis a distancia se presentarán en el Congreso de la European Society for Medical Oncology (ESMO) de 2020.

A pesar de ser un estudio pequeño, fase 2, pone en la mesa diversos conceptos que tendremos que tomar en cuenta para el tratamiento neoadyuvante: 1) 2 ciclos de ipilimumab más nivolumab probablemente sean suficientes para alcanzar altas tasas de respuesta patológica; 2) es probable que las respuestas evaluadas por imagen subestimen las tasas de respuesta patológicas, y 3) pone sobre la mesa el concepto de ganglio linfático índice, el cual podría evitar disecciones ganglionares amplias que tienen un efecto dañino en la calidad de vida de los pacientes.

Esperaremos impacientes los resultados de los desenlaces en el tiempo, y por supuesto, de estudios fase 3 que nos confirmen el valor de la inmunoterapia en este contexto de la enfermedad.

Terreno paliativo, una de las necesidades más grandes que existen a la progresión del tratamiento con inmunoterapia

Un estudio fase 2 evaluó la eficacia de la combinación de pembrolizmab con ipilimumab a dosis de 1 mg/kg de peso (ipilimumab más pembrolizmab) por 4 dosis, seguido de mantenimiento con pembrolizumab en pacientes con melanoma metastásico con progresión a tratamiento con un anti-PD1 o una combinación de anti-PD1 con otro agente de inmunoterapia no anti-CTLA4.[4]

Las tasas de respuesta por irRECIST fueron de 27%, con duración de la respuesta de 18,5 meses (IC 95%: 10,6-indeterminado). La mediana de sobrevida libre de progresión fue de 5 meses, y la sobrevida global de 24,7 meses. Los efectos adversos grados 3-4 se presentaron en 27% de los pacientes.

La respuesta fue variable entre los pacientes tratados con el combo y aquellos que tuvieron mayores tasas de respuesta fueron los que tenían enfermedad en hígado o sistema nervioso central, deshidrogenasa láctica elevada y PD-L1 negativo. En un análisis de perfil de expresión génica, la mayor eficacia fue observada en los tumores inflamados no por células T.

Este beneficio fue confirmado en un análisis retrospectivo de pacientes con progresión a inmunoterapia en el terreno adyuvante o paliativo que analizó el beneficio de utilizar una combinación de ipilimumab monoterapia frente a ipilimimumab más anti-PD1 en pacientes previamente tratados con un anti-PD1.[5]

En esta cohorte, 88% de los pacientes habían sido tratados en el contexto metastásico; 74% de ellos fueron clasificados como resistencias primarias (mediana de progresión: 2,7 meses), y 26% como resistencias adquiridas (mediana de progresión: 9,5 meses). Hubo diferencias significativas en las características generales de los pacientes que fueron tratados con ipilimimumab en comparación con los tratados con ipilimimumab más anti-PD1.

De manera general, los pacientes que recibieron el combo tenían menor edad, tenían más frecuentemente mutaciones de BRAF, mejor ECOG (< 1), y más frecuentemente presencia de metástasis cerebrales que los pacientes tratados con ipilimimumab. Las tasas de respuesta objetivas por irRECIST para los pacientes tratados con ipilimimumab más anti-PD1 fueron de 27% frente a 13% de los tratados con ipilimimumab (p = 0,0021), con una mediana de duración de la respuesta de 11,6 meses frente a 9 meses, respectivamente (p = 0,04).

La sobrevida libre de progresión a 18 meses fue de 22% para los pacientes tratados con el combo frente a 18% de los tratados con ipilimimumab (HR: 0,67, IC 95%: 0,53 – 0,85; p = 0,0005), y la sobrevida global de 53% frente a 25%, respectivamente (HR: 0,51; IC 95%: 0,36 – 0,67; p< = 0,0001). En especial, los pacientes BRAF WT tuvieron mejores tasas de respuesta con ipilimimumab más anti-PD1, que con ipilimimumab.

Los factores predictores asociados a mayor sobrevida de la cohorte tratada con el combo fueron género masculino, tiempo a la progresión con el anti-PD1 previo mayor de 3 meses, y tratamiento con ipilimimumab más anti-PD1. Los factores predictores negativos para la sobrevida global fueron ECOG menor o igual a 1, presencia de metástasis óseas y deshidrogenasa láctica elevada.

Los eventos adversos grados 3 – 4 se presentaron en 31% de los pacientes tratados con el combo, y en 33% de los tratados con la monoterapia.

Estos datos son los primeros resultados prospectivos y aleatorizados que tenemos en pacientes con melanoma metastásico con progresión a un anti-PD1 previo. Estos, más los resultados de varias cohortes retrospectivas, nos confirman del potencial beneficio de esta estrategia en un área de necesidad terapéutica. Además parece estarse definiendo un perfil clínico más específico sobre los pacientes que obtendrán el mayor beneficio de esta combinación.

REFERENCIAS

  • “Introducción a la Oncología Clínica” Huñis Adrian P. el al. Editorial de la Universidad Nacional de Quilmes. Vol. II (2010)
  • Congreso Virtual de la American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2020 -10 de jun de 2020.

 

 

 

 

 

 

 

 

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