Combinación medicamentos mejora el tratamiento del cáncer colorrectal

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Introducción

Una combinación de medicamentos dirigidos a una alteración genética ha aumentado la supervivencia de los pacientes con tumores colorrectales en un estudio internacional presentado en el Congreso Internacional de Cáncer Gastrointestinal celebrado esta semana en Barcelona, España.

Célula de un cáncer de colon. Imagen digital
Los medicamentos atacan la alteración genética Braf V600e, que está presente en el 15% de los tumores colorrectales. Los pacientes con esta mutación, que generalmente tienen un pronóstico deficiente, son aquellos que se beneficiarán del tratamiento.

Situación en la Argentina en 2019 

En Argentina, según los datos de la Agencia Internacional de Investigación sobre el Cáncer, un cuerpo dependiente de la Organización Mundial de la Salud, el cáncer de colon-recto es la segunda neoplasia en incidencia más alta en Argentina, tanto en hombres como en mujeres, en 2018 fueron diagnosticados 15.692 casos. 

En las mujeres, estos tumores representan el 10.8% del total, detrás del cáncer de mama (32.6%). En hombres, 14.5%, detrás del cáncer de próstata (19.7%). En cuanto a la mortalidad, también en 2018, 3,970 mujeres y 4.751 hombres murieron de estos tumores, que también los ubican en segundo lugar en la mortalidad (detrás del cáncer de mama en mujeres y cáncer de pulmón en los hombres). El 12.8% de las muertes del cáncer total del año pasado se debieron a estos tumores. 

Sin embargo, si se detecta temprano, las posibilidades de curación son mayores al 90%, de acuerdo con la Secretaría Nacional de Salud. El cáncer colorrectal se desarrolla en el colon y el recto (intestino grueso) y en más del 80% de los casos que se genera un tejido llamado adenoma, el cual puede crecer lentamente durante más de 10 años y convertirse en cáncer si no se elimina. El cáncer de colon y recto comienza con un pólipo.

Es por eso que es esencial llevar a cabo controles periódicos para diagnosticar estos pólipos. La principal herramienta de detección es la colonoscopia, un estudio que usa un tubo flexible con una cámara para examinar a fondo el colon y el recto, usualmente se hace con anestesia supervisada por un médico anestesista.

También se puede diagnosticar con una prueba de sangre oculta fecal, ya que los pólipos o tumores pueden causar la aparición de sangre en el inodoro.

Autoridades del Ministerio de Salud recomiendan que se hagan estos estudios, todas las personas de 50 a 75 años incluso si no tienen síntomas para realizar chequeos periódicos. 

Si tiene un historial familiar, previamente tenía pólipos o sufren de colitis ulcerosa o la enfermedad de Crohn, los controles deben comenzar antes. El médico también debe consultar para síntomas como hemorragia o cambios en la forma habitual de evacuación intestinal, dolor abdominal o en el recto con frecuencia, anemia o pérdida de peso. 

La Sociedad Argentina de Gastroenterología (SAGE) hizo un llamado especial y entre los principales temas de discusión están un nuevo enfoque terapéutico que crece en el mundo: los especialistas comienzan a asesorar a los pacientes para comenzar los estudios preventivos contra el cáncer colorrectal a los 45 años. Es decir, cinco años antes de lo que hasta hace poco fue la indicación de rigor. Esta nueva perspectiva surge de un informe reciente de la sociedad estadounidense del cáncer, que garantiza que en la última década, en los Estados Unidos, los casos de cáncer aumentaron justo en ese rango de edad: personas entre 45 y 50 años. 

Debido a esto, sugieren los estudios iniciales antes de la 50 años. La información llegada de los EE. UU. sitúa a los médicos en alerta. Primero, comencemos a ver qué sucede en Argentina y veamos si también tenemos un aumento en la incidencia. 

En base a los hallazgos que encontramos, generar un consenso para ver si también es factible reducir la edad del comienzo del estudio de prevención. Una dieta muy alta en carnes rojas y ahumadas aumenta las posibilidades de desarrollar la enfermedad, según los especialistas. 

En el mundo, cada año, 80 mil personas mueren de este cáncer y hay más de un millón de casos nuevos. Localmente, unos 7 mil personas mueren debido a esta enfermedad y hay más de 13 mil casos nuevos cada año. En Argentina, nuestra campaña tiene que ver con generación de conciencia. El cáncer de colon sigue siendo un problema de salud pública. 

Casi 20 personas mueren todos los días en Argentina con cáncer de colon.

Los estudios preventivos

Así como este cáncer es frecuente y mortal, también es uno de los más fácilmente prevenibles. Para que un tumor se desarrolle se debe generar antes, en el mismo intestino, en la parte interna, una lesión que es benigna, llamada pólipo.

Se tardan 10 a 15 años para desarrollarse.

Nos da una ventana de tiempo para estudiar a la población, encontrarlos, resecarlos y así evitar la apariencia del cáncer. Como aparecen con mayor frecuencia entre 65 y 70 años, hasta ahora la recomendación fue para que los pacientes se hagan estudios preventivos (ya sea la colonoscopia o la prueba de sangre oculta fecal) comenzando a la edad de 50 años. 

Tienen que hacerlo tanto a hombres como a mujeres, saludables y sin síntomas. La colonoscopia, una vez cada diez años, si es normal, y el análisis del sangrado oculto en la materia fecal una vez al año. Pero en Argentina todavía no hay conciencia de esto. Solo el 27% de la población de esa edad o más tenían estudios de prevención de cáncer de colon en el año. Los pacientes que tienen miembros de la familia con este tipo de cáncer deberían comenzar los estudios preventivos mucho antes: entre 35 y 40 años ya que el riesgo de desarrollar este cáncer aumenta. 

El bajo consumo de fibras o folatos, una dieta muy alta en carnes rojas y ahumadas, obesidad y diabetes aumenta las posibilidades de sufrir la enfermedad. 

Cancer de colon metastásico 

Enfermedad avanzada: 8 de cada 10 pacientes se diseminan antes del diagnóstico. Un grupo de investigadores de la Escuela de Medicina de la Universidad de Stanford (EE. UU.) demostraron en un estudio de 3,000 pacientes que hasta 8 de los 10 casos de cáncer de colon metastásico, es decir, las células cancerosas migran a otras partes del cuerpo. 

Aunque se detectó tempranamente las posibilidades de curación las cuales superan un 90%, el cáncer de colon o el cáncer colorrectal es la segunda causa de muerte en hombres y mujeres.

Las metástasis afectan principalmente al hígado y rara vez alcanzan el SNC.

Los cambios genómicos que causan este cáncer se llaman “mutaciones del conductor”. En este sentido, Christina Curtis, profesora de medicina y genética en Stanford y autora del estudio, intentaron reconstruir el proceso de metástasis en diferentes pacientes mediante el análisis de los datos del genoma del tumor, con el objetivo de identificar los conductores. 

Para el desarrollo de este estudio, publicado en “Nature Genetic” los investigadores compararon mutaciones genéticas en los tumores primarios de 23 participantes con los patrones de sus metástasis hepáticas o cerebrales para buscar similitudes o diferencias entre los cánceres primarios y metastásicos obtenidos en la misma persona. 

Luego, se usaron estos datos para crear un patrón de cáncer evolutivo para cada paciente. Por lo tanto, pudieron observar que en 17 de 21 pacientes los tumores metastásicos fueron iniciados por una célula, o un pequeño grupo de células similares, que se separaron del tumor primario al comienzo de su desarrollo. Las células que formaron la metástasis estaban relacionadas más estrechamente con los antepasados del tumor primario que sus familiares actuales y la metástasis compartió la mayoría de los primeros controladores presentes en el esquema, presentando pocas adiciones, lo que sugiere que estos cánceres han adquirido una competencia metastásica muy temprano durante su crecimiento. 

Para determinar aún más cuando se producía la metástasis, el equipo desarrolló un programa de computadora y un método estadístico para medir el tiempo de propagación metastásica en relación con el tamaño del tumor primario en un paciente individual. De esta manera, pudieron observar un patrón similar en la mayoría de los casos evaluados. Por lo tanto, aplicaron estas teorías a 938 personas con metástasis y 1,813 con cáncer no metastásico. 

En este sentido, Curtis señaló que las mutaciones del gen PTPRT se encontraron en la mayoría de los casos con cáncer metastásico. Los estudios previos han demostrado que la pérdida de función de este gen aumenta la actividad de la proteína STAT3, que mejora la supervivencia celular. Por lo tanto, los investigadores especularon que la inhibición de STAT3 puede frustrar el crecimiento tumoral y la metástasis. Estos datos indican que la metástasis puede ocurrir temprano en el cáncer colorrectal humano y destaca la necesidad de un diagnóstico precoz de enfermedades agresivas. 

Los nuevos biomarcadores basados en combinaciones específicas de alteraciones podrían permitir la identificación de tumores colorrectales letales en una etapa temprana para que puedan interceptar y tratarse adecuadamente. 

Un avance con una combinación de drogas

Una combinación innovadora de drogas hasta ahora no utilizada, para neutralizar la mutación de Braf V600e con un solo medicamento había sido decepcionante porque las células tumorales rápidamente se volvieron resistentes al tratamiento. Para abordar este problema, se ha aplicado una estrategia similar a la utilizada contra el virus del SIDA, combinando medicamentos antirretrovirales para evitar el inicio de la resistencia. 

Según los primeros resultados del estudio, esta estrategia ha aumentado la supervivencia mediana de los pacientes con la mutación en un 67%. Algunos de los participantes, que tenían una corta expectativa de vida cuando se inscribieron en el estudio, sobreviven más de un año y medio después de comenzar el tratamiento. 

Terapia dirigidas

Los medicamentos evaluados son parte de las llamadas terapias dirigidas (o terapias moleculares). Señalan directamente a las células tumorales y son diferentes de las quimioterapias, que atacan no selectivamente a todas las células divididas. 

El estudio involucró a 665 pacientes de unos veinte países. Aproximadamente un tercio recibió una combinación de tres medicamentos que atacan tres moléculas diferentes alteradas por la mutación de Braf V600E. Otro tercero recibió una combinación de dos medicamentos. El tercer tratamiento restable recibió un tratamiento convencional, que consiste en combinar una quimioterapia con un medicamento contra el Braf V600e. 

Aunque el estudio aún no ha terminado, los primeros resultados ya han demostrado que las combinaciones de dos y tres medicamentos son mejores que el tratamiento convencional. La conclusión es tan clara que a los pacientes que se someten a quimioterapia dentro del estudio se les ofreció la posibilidad de cambiar su tratamiento mediante una combinación de terapias dirigidas. 

Sin embargo, no hay suficientes datos todavía para saber si la combinación de los dos medicamentos (cetuximab y encorfenib) o la combinación de tres (los mismos más binimetinib) es mejor. Como es habitual en juicios de nuevas terapias oncológicas, el estudio se ha limitado a los pacientes para quienes no hubo mejores opciones de tratamiento. 

Eran pacientes que ya habían sido tratados después de desarrollar metástasis y en quienes el cáncer aún avanzaba. Una vez que se ha demostrado que la eficacia de la combinación de medicamentos en este grupo se invierte, los investigadores tienen la intención de probar la terapia en fases no avanzadas de la enfermedad, en la que esperan obtener resultados igualmente positivos. 

En nuestra opinión, por primera vez tenemos un tratamiento dirigido contra una alteración genómica que hace que el progreso en este cáncer es posiblemente el avance más importante contra este tipo de tumor desde la aparición de anticuerpos contra el receptor EGFR hace quince años. 

En el futuro, la presencia de la mutación de Braf V600e tendrá que ser revisada sistemáticamente en pacientes con cáncer colorrectal para decidir el mejor tratamiento para cada caso. Como es habitual en juicios de nuevas terapias oncológicas, el estudio se ha limitado a los pacientes para quienes no hubo mejores opciones de tratamiento. Eran pacientes que ya habían sido tratados después de desarrollar metástasis y en quienes el cáncer aún avanzaba. 

Una vez que se ha demostrado que la eficacia de la combinación de medicamentos en este grupo se invierten, los investigadores tienen la intención de probar la terapia en fases no avanzadas de la enfermedad, en la que esperan obtener resultados igualmente positivos. 

Una vez más, por primera vez tenemos un tratamiento dirigido contra una alteración genómica que hace al progreso de la lucha contra el cáncer y sea posiblemente el avance más importante contra este tipo de tumor.

Prof. Dr. Adrian Pablo Hunis
Prof. Dra. Melisa Hunis
Oncología Integral Belgrano
Facultad de Medicina
Universidad de Buenos Aires (UBA)
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