Novedades sobre cáncer de mama en ESMO 2018 – Munich

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El Congreso de la European Society for Medical Oncology (ESMO) de 2018 se llevó a cabo en Munich, Alemania, del 19 al 23 de octubre, próximo pasado.
Hubieron casi 20.000 asistentes de más de 130 países del mundo, lo que hizo de este Congreso, uno de los eventos médicos más grandes jamás organizados por la ciudad bávara.
Bajo el lema “Asegurar el acceso a la atención óptima del cáncer”, el Congreso de la ESMO 2018 también analizó la defensa del paciente y la colaboración entre enfermeras y médicos, aparte del completo programa científico que caracterizó la reunión.
En total se presentaron más de 2.050 resúmenes durante los 5 días, que cubrieron, por ejemplo, inmunoterapia, tecnologías futuras, biomarcadores, investigación básica y traslacional, y prevención.
Novedades sobre cáncer de mama.
El estudio PALOMA-3 actualizó los datos referidos a sobrevida global. Este estudio compara fulvestrant más palbociclib o fulvestrant solo en pacientes con cáncer de mama que ya habían sido tratadas previamente con un inhibidor de aromatasa; lo que nos había indicado PALOMA-3 en resultados iniciales era una mejoría en la sobrevida libre de progresión.
Lo que se presenta en esta ocasión es el análisis de sobrevida global que en términos generales da un beneficio de aproximadamente 6 meses en sobrevida global, con una disminución del riesgo de muerte de 20%.
La pregunta que debemos hacernos es, ¿Qué importancia tiene la sensibilidad a la terapia hormonal previa?
En PALOMA-3 se hace un análisis de sobrevida global basado en la sensibilidad endócrina que tenía la paciente al inicio del tratamiento, y los resultados reportan que las mujeres sensibles tienen mayor sobrevida; de hecho, en ellas la magnitud del beneficio es de 10 meses, y en la población resistente no hay beneficio en sobrevida global.
Inclusive hay una tendencia a que esas pacientes no tengan beneficio en la disminución del riesgo de muerte. Sin embargo, estos resultados se deben tomar con precaución, porque finalmente el estudio no fue diseñado para analizar sobrevida global en términos generales.
El hecho de que haya un impacto en la sobrevida es bueno, porque no es un estudio diseñado para responder ese desenlace, otro punto es que la población resistente a terapia hormonal como tal está infrarrepresentada, es solamente 20% de la población incluida, aunque también incluían mujerespremenopáusicas, aún así, constituyen una población infrarrepresentada, y podemos decir que la traducción final es que también las mujeres perimenopáusicas tienen beneficio en sobrevida global.
¿Y cuál es la razón de que el beneficio se mantiene a pesar de que estadísticamente no consigue el resultado adecuado?
Probablemente esto se se debe a que solamente 20% de la población es realmente hormonorresistente, es decir, es por tamaño de muestra.
Además, el estudio aparentemente está diseñado para progresión libre de enfermedad. Estos resultados afirman que los inhibidores de ciclina tienen un papel importante en el manejo del cáncer avanzado, y que ese beneficio se traduce en la sobrevida global de pacientes con cáncer.
Otro estudio que se presentó fueron los resultados de IMPASSION 130, en donde evaluaron en población triple negativo metastásico en primera línea de tratamiento el uso de atezolizumab combinado con paclitaxel, o paclitaxel unido a albúmina.
Por primera vez hay un beneficio en la población triple negativo, un beneficio en tiempo a la progresión que nunca antes se había logrado con ningún agente de quimioterapia sola; personalmente creo que lo más importante en la población triple negativo es seleccionar a la paciente que va a ser candidata a ese tratamiento, y dicha selección viene básicamente de la expresión de PDL1.
Es decir, el mensaje es que en la inmunoterapia existe un nuevo esquema terapéutico en el triple negativo, especialmente en aquellos que expresan PDL1 positivo.
También, por primera vez la inmunoterapia ha demostrado un beneficio para la sobrevida en el cáncer de mama. El resultado se observó con el fármaco antiligando de proteína de muerte celular programada 1 (PD-L1) atezolizumab (Tecentriq, Genentech) utilizado con quimioterapia en el cáncer de mama triple negativo en pacientes PD-L1-positivo (PD-L1+).
Los resultados del estudio IMpassion130 fueron presentados en el Congreso de la European Society for Medical Oncology (ESMO) 2018 y publicados simultáneamente en New England Journal of Medicine.
En el estudio se aleatorizó a más de 900 mujeres con enfermedad triple negativo para que recibieran atezolizumab o placebo más quimioterapia como tratamiento de primera línea.
En general, la adición de atezolizumab se asoció a una mejora de 20% en la sobrevida libre de progresión.
Sin embargo, cuando los investigadores analizaron un subgrupo de pacientes que eran PD-L1+, la adición de atezolizumab mejoró 38% la sobrevida libre de progresión y aumentó la sobrevida global en el mismo porcentaje, ofreciendo a las pacientes 10 meses adicionales de vida, en comparación con las que recibieron solo quimioterapia.
El estudio fue dirigido por el Dr. Peter Schmid, Ph. D., director clínico de St. Bartholomew Breast Cancer Center, Barts Health NHS Trust, en Londres, Reino Unido, y director del Centre for Experimental Cancer Medicine, Barts Cancer Institute, Queen Mary University of London, en Reino Unido.
De acuerdo a los datos, no solo hubo beneficio significativo en la sobrevida libre de progresión con atezolizumab frente a placebo, sino que también el beneficio fue clínicamente significativo para la sobrevida libre de progresión, lo mismo que para la sobrevida global en pacientes PD-L1+.
El 41% de pacientes con cáncer de mama triple negativo en el estudio era PD-L1+, por lo cual se considera que esto claramente se relaciona con el estado PD-L1+, no hay perjuicio con atezolizumab en pacientes PD-L1 negativo, pero tampoco hay “beneficio claro”.
En el subgrupo PD-L1+ vemos una diferencia en la sobrevida global de casi 10 meses, lo cual, personalmente, me parece un estímulo clave para considerar este fármaco como un nuevo estándar.
De todos los subtipos de cáncer de mama, la enfermedad triple negativo fue siempre la indicación elegible más promisoria para la inmunoterapia, subrayando que la idea de que esta funciona en cáncer de mama “es un paradigma completamente nuevo”.
Aunque el beneficio con atezolizumab por lo que respecta a la sobrevida libre de progresión era relativamente pequeño, aproximadamente de 3 meses, el aumento en la sobrevida global en el subgrupo PD-L1+ fue impresionante.
Los resultados probablemente modifiquen el panorama de tratamiento para nuestras pacientes con cáncer de mama triple negativo metastásico, porque aún, no está claro cuál es el mejor esquema básico de quimioterapia.
En la actualidad hay una serie de estudios anti-PD-L1 en cáncer de mama, que deberían ayudar a dar respuesta a la interrogante de cuál esquema básico de quimioterapia es más eficaz, pero es necesario más estudios para analizar biomarcadores que pudieran ayudar a la selección de las pacientes.

Detalles del estudio

La enfermedad triple negativo comprende alrededor de un 15% de los casos de cáncer de mama, y también es una de las formas más agresivas de la enfermedad, con una promedio de sobrevida de no más de 18 meses, y afecta principalmente a mujeres jóvenes.
Dado que no responde a hormonoterapia o a fármacos dirigidos a HER2, el tratamiento de primera línea suele consistir en quimioterapia con taxano o antraciclina como agentes únicos, a los cuales la mayoría de las pacientes desarrolla resistencia en unos meses.
Recientemente, estudios han señalado que PD-L1 puede ser un objetivo terapéutico adecuado en el cáncer de mama triple negativo, ya que la proteína puede inhibir las respuestas inmunitarias anticáncer y se expresa en las células inmunitarias infiltradoras de tumor en pacientes con la enfermedad.
Por tanto, los investigadores llevaron a cabo el estudio IMpassion130, reclutando a pacientes con cáncer de mama triple negativo metastásico o localmente avanzado inoperable, que solo habían recibido quimioterapia previa en el contexto curativo.Todas las pacientes tenían un estado funcional de 0 o 1 en la Escala del Eastern Cooperative Oncology Group.
Fueron aleatorizadas a atezolizumab o placebo más nab-paclitaxel en forma doble ciego, sin que se permitiera el cruzamiento, continuando el tratamiento por un mínimo de seis ciclos si no se presentaban efectos tóxicos.
Se eligió nab-paclitaxel debido a que cuando se diseñó el estudio hubo una gran interrogante respecto a si el uso de esteroides podría interferir en la actividad de la inmunoterapia.
De hecho, hay datos de otros subtipos de cáncer en los que si se administran dosis más altas de esteroides se puede influir en la respuesta a la inmunoterapia.
Sabemos que paclitaxel y nab-paclitaxel tienen actividad similar en el cáncer de mama triple negativo metastásico, pero la diferencia es que nab-paclitaxel no requiere uso de esteroides, mientras que paclitaxel precisa cierto uso de esteroides, al menos inicialmente.
Este fue el primer estudio de atezolizumab en esta población de pacientes, uno de los objetivos fue tener el diseño más limpio y la mejor oportunidad posible de establecer si la inmunoterapia complementa a la quimioterapia estándar.
Las pacientes fueron objeto de estudios por imágenes del tumor al inicio y cada 8 semanas durante 12 meses, y luego cada 12 semanas. El seguimiento para la sobrevida tuvo lugar cada 3 meses después de suspender el tratamiento.
En total, 451 pacientes fueron aleatorizadas a cada tratamiento, lo que incluyó 185 pacientes en el grupo con atezolizumab y 184 en el grupo con placebo que eran PD-L1+, definido como expresión de ≥ 1% en células inmunitarias infiltradoras de tumor.
Los dos grupos de tratamiento estuvieron bien equilibrados por lo que respecta a características iniciales, y el subgrupo PD-L1+ en general fue representativo de la población general por intención de tratar.
El promedio de duración del tratamiento con atezolizumab y nab-paclitaxel en el grupo con atezolizumab fue de 24,1 y 22,1 semanas, respectivamente, y el promedio de duración de placebo y nab-paclitaxel en el grupo con placebo fue de 22,1 y 21,8 semanas, respectivamente.
Después de unpromedio de seguimiento de 12,9 meses, 358 (79,4%) pacientes del grupo con atezolizumab y 378 (83,8%) de las del grupo con placebo tuvieron progresión de la enfermedad, o fallecieron.
En la población por intención de tratar, el promedio de sobrevida libre de progresión fue significativamente más prolongado con atezolizumab frente a placebo (7,2 meses frente a 5,5 meses), o un hazard ratio estratificado de 0,80 (p = 0,0025).
Los investigadores calcularon que la tasa de sobrevida libre de progresión a un año fue de 24% con atezolizumab frente a 18% con placebo.
Cuando analizaron específicamente la población PD-L1+ encontraron que la mediana de sobrevida libre de progresión era de 7,5 meses con atezolizumab frente a 5,0 meses con placebo, a un hazard ratio estratificado de 0,62 (p < 0,0001).
La diferencia en la tasa de sobrevida libre de progresión a un año entre atezolizumab y placebo también fue mayor en pacientes PD-L1+ (29% frente a 18%).
El análisis provisional de sobrevida global en la población por intención de tratar no reveló una diferencia significativa en pacientes con atezolizumab frente a quienes recibieron placebo, a un hazard ratio estratificado de 0,84 (p = 0,0840).
Sin embargo, la restricción del análisis a pacientes PD-L1+ reveló que al parecer atezolizumab se asoció a un beneficio para la sobrevida global significativo frente a placebo, a un hazard ratio estratificado de 0,62.
En términos de toxicidad, los dos grupos de tratamiento generalmente fueron similares, siendo la neutropenia, disminución en el recuento de neutrófilos, neuropatía periférica, fatiga y anemia, los efectos adversos de grados 3 – 4 más comunes en los dos grupos.
Sin embargo, la neuropatía periférica de grados 3 – 4 fue más frecuente en el grupo con atezolizumab que con placebo, observándose en 6% frente a 3% de las pacientes. Las participantes que recibieron atezolizumab también tuvieron más probabilidades de presentar una disminución en el recuento de neutrófilos de 5% frente a 3%.
La quimioterapia puede dar lugar a regulación a la baja de las células T reguladoras, las cuales son reguladoras negativas en el panorama inmunitario, y pueden regular al alta PD-L1.
También observaron que hubo un beneficio en el estudio de fase 1b precedente con atezolizumab en pacientes PD-L1–, y se sabe que la terapia combinada puede modificar el microentorno del tumor.
¿Es el paclitaxel el compañero ideal de atezolizumab en el cáncer de mama triple negativo?, sobre todo porque se ha demostrado que muchos otros agentes de quimioterapia tienen efectos inmunogénicos, algunos con mayor efecto que el observado con paclitaxel.
Habría que analizar la expresión de PD-L1 y también marcadores sustitutivos de respuesta inmunitaria, carga de mutación tumoral y expresión de inestabilidad microsatélite, todos los que se han observado alterados en pacientes con cáncer de mama triple negativo.
De esta manera ya es posible identificar a pacientes que deberían considerarse para inmunoterapia, lo cual podría llevar a otros métodos terapéuticos novedosos que aún no se han evaluado por completo.
Esto podría incluir sensibilizar los tumores mediante terapia con antígeno-4 asociado al linfocito T citotóxico, radioterapia o quimioterapia antes de comenzar la inmunoterapia en las pacientes, o combinar bloqueo doble de receptor hormonal/HER2 con inmunoterapia.
REFERENCIAS
Dr. Adrián Pablo Huñis
Especialista Recertificado en Oncología (AAOC; AMA; ANM)
Docente Adscripto de Medicina Interna (UBA)
Director de la Carrera de Médico Especialista en Oncología (UBA)
Profesor Titular de la Cátedra de Oncología (U. Maimónides)
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